A levodopa indukálta dyskinesia mechanizmusa

A levodopa indukálta dyskinesia mechanizmusa
Megjelenés: 2016.08.22
Egészség
Forrás: MedicalOnline
Dr. Kazai Anita

Mi az oka, hogy a neuronok a Parkinson-kóros betegek fele esetében öt év elteltével már nem megfelelően reagálnak arra a gyógyszerre, ami a kezdetekben még javította a tüneteket?

Habár a levodopa hatására kezdetekben drámai módon javulhatnak a Parkinson-kóros betegek tünetei, öt év elteltével a gyógyszert szedő betegek fele esetében kialakul egy igen kellemetlen mellékhatás: a dyskinesia (gyors, önkéntelen és ismétlődő, rángatózásszerű mozgások), ami sokszor a gyógyszerszedés felfüggesztését eredményezi. Az abnormális motoros viselkedés a gyógyszerszedés abbahagyása után megszűnik, azonban ha – akár sok hónap múlva – a beteg újrakezdi a levodopa szedését, a mellékhatás igen gyorsan újra megjelenik.

Mivel, mint a University of Alabama at Birmingham kutatói megjegyzik, jelenleg a levodopa jelenti a Parkinson-kór leghatékonyabb terápiáját, számos vizsgálat tűzte ki célul a szer hatékonyságának kiterjesztését, a mellékhatás jelentkezésének megelőzését. Az egyetem neurológus kutatói, David Standaert vezetésével szintén a levodopa működési módját tanulmányozzák, és eközben jöttek rá, hogy milyen mechanizmus révén alakul ki az idegsejtek hosszú távú memóriája a levodopa által kiváltott dyskinesiával kapcsolatban (levodopa által indukált dyskinesia: LID).

Standaert és munkatársai vizsgálatai eredményeképp kiderült, hogy levodopa hatására a neuronok DNS-ének metilációs mintázata széles körben átalakul, és állatmodellben azt is sikerült kimutatniuk, hogy a DNS-metilációt csökkentő vagy növelő szerek képesek arra, hogy befolyásolják a dyskinesia tüneteit. A kutatók szerint tehát a DNS-metiláció módosítása terápiás cél lehet, a segítségével elképzelhető a LID megelőzése vagy tüneteinek visszafordítása.

A The Journal of Neuroscience című szaklapban publikált kutatás (Dynamic DNA Methylation Regulates Levodopa-Induced Dyskinesia) során Standaert utolsó szerző és munkatársai olyan módszert használtak a DNS-metiláció módosítására, ami emberben nem, illetve nehezen alkalmazható (methionin, illetve RG-108 elnevezésű kísérleti anyag), az azonban bebizonyosodott, hogy a metilációra alapozott epigenetikus terápia a Parkinson-kór hatékony kezelési formája lehet.

Habár korábbi állatkísérletek során kiderült, hogy LID esetén megváltozik a génexpresszió és a sejtek ingerületátvitele, jelen vizsgálat során a kutatóknak választ kellett adniuk a következő kérdésre: mi az oka annak, hogy a LID során jelentkező neurális szenzitizáció állandó, még akkor is jelentkezik, amikor a levodopa alkalmazását már felfüggesztették?

Korábbiakban már kimutatták, hogy a hellyel kapcsolatos memória, illetve a kokainaddikció kialakulásakor a neuronokban megváltozik a DNS metilációs mintázata (a megnövekedett metiláció a környező gének működését elcsendesítette, míg a metilcsoportok eltávolítása hatására fokozódott a génexpresszió), így Standaert és munkatársai feltételezték, hogy a dyskinesia során is metilációs változások alakulhatnak ki.

Munkájuk során a neurológusok kimutatták, hogy

  • levodopa hatására a Parkinson-kór modelljeként használt rágcsálókban megnövekszik két DNS-demetiláz enzim expressziója;
  • a LID-ben szenvedő állatok agyában a dorzális striatum sejtjeiben jelentősen megváltozik a DNS-metilációs mintázat (zömmel demetiláció jelentkezik);
  • a metilációs változások olyan gének közelében következnek be, amelyek esetében ismert, hogy szerepük van a LID során;
  • a DNS-metiláció globális módosítása – vagy a metilációt elősegítő methionin, vagy a metilációt gátló RG-108 striatumba injektálásával – befolyásolta a LID során jelentkező dyskinesiát, konkrétan az előbbi csökkentette, míg az utóbbi növelte a súlyosságát.

Összefoglalóan a kutatók megállapították: az eredmények igazolják, hogy a levodopa alapvetően megváltoztatja a striatum neuronjainak DNS-metilációs mintázatát, és a DNS-metilációs mintázat kialakulása szükséges a LID kialakulásához és fennmaradásához. A DNS-metilációs mintázat módosítása a Parkinson-kórban mellékhatásként jelentkező dyskinesia  megelőzésének vagy csökkentésének módszere lehet.

Hírdetés